REVISIÓN SOBRE LA PROFILAXIS FARMACOLÓGICA EN LA PANCREATITIS AGUDA.
OBJETIVO:
Revisar la literatura especializada y más
reciente o novedosa sobre el tema, a fin de describir los últimos hallazgos en
cuanto a profilaxis farmacológica de la pancreatitis se refiere, aportando
datos rigurosos sobre los resultados de dos meta-análisis y de 5 ensayos
clínicos randomizados.
INTRODUCCIÓN:
Con frecuencia,
se prescriben antibióticos para prevenir la infección del tejido muerto
(necrosis pancreática) en pancreatitis aguda, porque esta complicación presenta
un alto riesgo de muerte. La pancreatitis aguda es una enfermedad
potencialmente mortal frecuente que no cuenta con un tratamiento conocido. La
inflamación grave se presenta en el páncreas, produciendo dolor abdominal y
shock. En los casos de ataques graves, los pacientes pueden contraer necrosis
pancreática (gangrena), que se puede infectar por gérmenes provenientes del
intestino cercano. Esta afección suele requerir una intervención quirúrgica
importante y aumenta el riesgo de muerte a más del 40%. Se puede identificar la
necrosis pancreática por un examen de tomografía computarizada (TAC). Los
estudios en animales de laboratorio indicaron que el tratamiento antibiótico
durante varias semanas puede ayudar a prevenir la infección de la necrosis, y que
podría reducir el riesgo de muerte. Dicho tratamiento preventivo se denomina
profilaxis. Se realizaron ensayos controlados aleatorios (ECA) pero no son
concluyentes.
MÉTODO SEGUIDO:
Se extrajeron de la base de datos de
revisiones sistemáticas de la Colaboración Cochrane (Biblioteca Cochrane Plus),
dos meta-análisis referentes a la temática; asimismo de MEDLINE se obtuvieron 5
ensayos clínicos aleatorizados. Tanto en las revisiones, como en estos últimos
(alguno de ellos multicéntrico), se hacía alusión a la utilización de distintos
fármacos. Los N tanto en unos como en otros fueron significativamente amplios.
En cuanto a los ensayos clínicos, se utilizó como requisito en la base de datos
el que fueran con texto libre. Los
demás límites fueron: sujetos humanos
mayores de 19 años y que el estudio
incluyese tipo de control (aleatorizado);
la causa de la pancreatitis no fue relevante a estos efectos, ya que como
decimos, estaba randomizada.
RESUMEN DE LOS PRINCIPALES RESULTADOS
DE REVISIÓN:
En unos estudios se
demostró la utilidad o eficacia de los fármacos utilizados, (como en el caso
del gabexato, la somatostatina, la terapia anti-fúngica y los betalactámicos),
que redujeron el riesgo de pancreatitis post-CPRE[1] y
el aumento de la amilasa u otras enzimas pancreáticas; mientras que en otros,
no. Como ocurrió en el ensayo sobre la molécula extranjera lexipafant, en las quinolonas, los imidazoles y, el caso del
meta-análisis sobre las hierbas medicinales chinas; en los que no se pudo
hablar de eficacia demostrada, tanto en lo relativo a la infección/inflamación
como en el control de la hiperamilasemia.
Pasamos pues a mostrar la evidencia
que nos sugirió los estudios reseñados.
META-ANÁLISIS SOBRE LAS HIERBAS MEDICINALES CHINAS:
Determinadas
hierbas chinas se han venido utilizando desde tiempos inmemoriables para tratar
la pancreatitis aguda infecciosa; es por ello que para determinar la eficacia
de estos principios activos contenidos en las plantas mencionadas se realizó
una revisión sistemática compuesta por 11 ensayos clínicos y un total de 658
pacientes. Evaluando los ensayos como de escasa calidad metodológica.
Resultados principales
Las condiciones a comparar fueron: hierbas
medicinales chinas, o hierbas medicinales chinas más un tratamiento
sistemático, con un tratamiento sistemático. Todos los pacientes estaban hospitalizados.
Ninguno de los artículos describe el
método de asignación al azar. La gran heterogeneidad de la intervención impidió
un análisis de subgrupos significativo. En China, aproximadamente sólo el 50%
de los ensayos clínicos sobre hierbas medicinales informan los efectos adversos.
Al parecer se obtuvieron beneficios de las hierbas medicinales chinas con
respecto al control de las tasas de mortalidad, la duración de la estancia
hospitalaria y la intervención quirúrgica pero los ensayos fueron de baja
calidad. Por lo tanto, los beneficios
no alcanzaron una significación
estadística aceptable.
Conclusiones de los autores
Los autores concluyen con sus propias
palabras lo siguiente en cuanto a esta revisión sistemática: “Algunas hierbas medicinales chinas pueden
ser útiles en la pancreatitis aguda. Sin embargo, la evidencia es demasiado
débil para recomendar cualquier hierba en particular. Se necesitan ensayos
rigurosamente diseñados, con asignación al azar, a doble ciego, controlados con
placebo”.
Implicaciones para la práctica
“En base a esta revisión sistemática, parecería que algunas hierbas
medicinales chinas pueden tener efectos positivos sobre la mortalidad en la
pancreatitis aguda. Sin embargo, debido a la baja calidad metodológica de los
ECA y al riesgo de sesgo de publicación, no existen pruebas contundentes para
el tratamiento de la pancreatitis aguda con hierbas medicinales chinas”.
Implicaciones para la investigación
“Se debe mejorar la calidad metodológica de los ensayos clínicos del
tratamiento con hierbas medicinales chinas para la pancreatitis aguda. Debe
prestarse atención a los siguientes aspectos: (i) informe detallado de la
generación de la secuencia de asignación y del ocultamiento de la asignación;
(ii) la aplicación de cegamiento y de control con placebo; (iii) descripciones
claras de retiros/abandonos durante el ensayo. Se necesitan ECA rigurosamente
diseñados, multicéntricos, a gran escala para evaluar las hierbas medicinales
chinas con el placebo, además de un mejor seguimiento de los pacientes y un
aumento de los informes sobre los eventos adversos y la calidad de vida. Las
hierbas se deben someter a prueba de la misma manera que cualquier otro fármaco”.
En
definitiva, al no tener evidencia acerca de la ceguedad, ausencia de
información sobre como se generó la secuencia de asignación, no identificar
ningún ensayo multi-céntrico, el hecho de no calcular el tamaño de la muestra y
que sólo dos estudios de los 11, explicaran por ejemplo, los criterios de
exclusión; hace bastante difícil el que se puedan extraer conclusiones sólidas
sobre el uso terapéutico de estos productos chinos. Aunque ello no es óbice
para que en determinadas épocas se vinieran utilizando de manera más o menos
efectiva, bien por no existir o desconocer otras opciones o, por aceptar el
mero hecho de la Medicina tradicional China.
META-ANÁLISIS SOBRE PROFILAXIS
ANTIBIÓTICA:
Objetivos:
Los objetivos de este meta-análisis
consistieron en determinar la eficacia y la seguridad del tratamiento
antibiótico profiláctico para la pancreatitis aguda complicada con necrosis
pancreática. Se sugiere que este tratamiento puede prevenir la infección, pero
podría promover la resistencia y la infección fúngica.
Criterios de selección y
comparaciones:
Se
realizaron búsquedas de ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon
antibióticos versus placebo en casos de pancreatitis aguda con necrosis
comprobada por TAC mediante una estrategia de búsqueda detallada sin limitación
lingüística. La búsqueda inicial se realizó en noviembre 2001. Última
actualización: Diciembre 2005. Se compararon en cinco estudios evaluables con
un N total de 294 pacientes, (no muy amplio) las condiciones de betalactámicos
frente a placebo, o quinolonas más imidazol frente a placebo asimismo. Las variables de evaluación principales
fueron: tasas de infección pancreática y mortalidad. Las variables secundarias incluyeron: tasas de cirugía y de
infección no-pancreática, efectos adversos y análisis de subgrupos.
Primeros resultados de los autores
Aparentemente, se asoció la
profilaxis con una mortalidad significativamente reducida pero no con necrosis
pancreática infectada. Los betalactámicos se asociaron con una reducción
significativa de mortalidad y necrosis pancreática infectada, pero los
tratamientos con quinolona más imidazol no presentaron esa relación. Hubo
variaciones en la calidad metodológica, las pautas de tratamiento así como una
falta de datos sobre los efectos adversos. Es necesario contar con más estudios
mejor diseñados para apoyar la profilaxis antibiótica y, de comprobar que
dichos tratamientos son beneficiosos, comparar los betalactámicos con las quinolonas
directamente.
Conclusiones en palabras de los autores.
Implicaciones para la práctica
Si se inicia la profilaxis, los datos experimentales indican que se debe
comenzar cuanto antes y continuar durante una a dos semanas. De todos modos, el
análisis actual no ayuda a confirmar si existe un punto en el que es demasiado
tarde o fútil comenzar, así como tampoco establece una duración adecuada del
tratamiento. Las guías actuales en el Reino Unido (Johnson 2005) sugieren una duración de 7 a
14 días si se utilizan antibióticos profilácticos. Los costes locales de la
prescripción también se deben considerar. Sin embargo, existen reservas en lo
que se refiere a los tratamientos antibióticos evaluados, la ausencia de
información con respecto a la combinación de casos y la premorbilidad,
inquietudes sobre la calidad deficiente general y la ausencia de un diseño
doble ciego controlado con placebo en todos los estudios, excepto en uno. Por
lo tanto, sólo se puede realizar una recomendación sólida después de que se
hayan completado más estudios mejor diseñados”.
Como consecuencia de
los ensayos ya realizados, y por la necesidad de estratificar a los pacientes
en los ensayos clínicos por motivos éticos y económicos, es probable que los
ensayos adicionales se limiten a los pacientes con necrosis comprobada. Sin
embargo, muchos hospitales en el mundo no tienen acceso a una TAC. Un grupo de
alto riesgo de necrosis pancreática se puede predecir mediante los sistemas
como el Ranson, Imrie (Glasgow) y los sistemas APACHE-II, según se describe en
las actas de dos importantes simposios de expertos internacionales (Bradley 1993, Dervenis 1999)). Sin duda, el presente
análisis no puede apoyar la profilaxis habitual de forma generalizada”.
Implicaciones para la investigación
“Indudablemente,
se requieren más ECA doble ciego para confirmar los beneficios de la profilaxis
antibiótica, así como para proporcionar datos más adecuados sobre los efectos
adversos como la inducción de las cepas resistentes y la sepsis micótica y
sobre el efecto de diferentes regímenes antibacterianos. También existe la
necesidad de tratar los efectos de una duración variada del tratamiento, la
causa de los ataques y la separación más exacta de la necrosis pancreática
infectada a partir de las colecciones líquidas peripancreáticas infectadas (Beger 1986, Fedorak 1992)). Se espera con gran interés
contar con los resultados completos del estudio internacional de meropenem y se
desencadenará una actualización adicional de esta revisión”.
ENSAYOS CLÍNICOS:
LEXIPAFANT:
Se
puso a prueba en este ensayo clínico realizado en el Reino Unido, la hipótesis
de que el lexipafant (un potente antagonista del PAF), podría frenar
presumiblemente el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y
reducir así el fallo multiorgánico en la pancreatitis aguda severa.
Administrando dosis de 100 mg./24
horas intravenosas durante 7 días, frente a placebo, se pudo comprobar los
resultados en 290 pacientes con una puntuación en la escala APACHE II superior
a 6. En conjunto o globalmente, el 58% de los pacientes del grupo placebo y el
57% en el del fármaco desarrollaron fallo de uno o más órganos. Aunque la
interpretación que hacen los autores, es que la alta incidencia de fallo orgánico dentro de las primeras 72 hs. del
establecimiento de los síntomas socava la
hipótesis primaria y los cálculos de potencia para futuros estudios
deberían tenerlo en cuenta. No obstante, se concluye que no hay diferencias
estadísticamente significativas entre el empleo del lexipafant y el
no-tratamiento. Desconociéndose si esta ausencia se da por la condición
anteriormente descrita.
SOMATOSTATINA:
En
este ensayo que se realizó en el Hospital Queen Mary de la Universidad de Hong
Kong se limitaron los investigadores al estudio de pacientes sometidos a
procedimientos terapéuticos como la CPRE, la mayoría de ellos para tratar
enfermedades biliares e informan de que los resultados no pueden ser
generalizados a otras situaciones que predispongan a pancreatitis post-CPRE.
49 pacientes fueron aleatorizados a
control, (amoxicilina más clavulanato) o a bolo de somatostatina post-colangiopancreatografía
21 y 28 respectivamente. Los procedimientos a los que se sometió a a los
pacientes, fueron, esfinterectomía, colocación de stents[2],
papilotomías, extracción de cálculos y dilatación del esfínter de oddi mediante
balón. Los sujetos que no cumplieron estos requisitos fueron excluidos del
ensayo. En conclusión, este estudio demuestra que una dosis única en bolo
intravenoso de somatostatina inmediatamente después de la prueba diagnóstica,
puede disminuir la incidencia de pancreatitis tras la esfinterectomía y otros
procedimientos con CPRE. Haciéndose hincapié en que el uso de este fármaco, a
pesar de sus beneficios no es económico.
GABEXATO:
Otro
ensayo clínico que llamó nuestra atención es el realizado con la molécula
gabexato, utilizó un N relativamente grande (193), y cuyo objetivo fue el de
determinar la eficacia profiláctica de la misma, en la pancreatitis post-ERCP,
así como del dolor abdominal y la hiperamilasemia. Tras la randomización, el
grupo de gabexato recibió una infusión intravenosa de 300 mg., en solución Ringer; comenzando 30
minutos antes de la maniobra endoscópica y continuando hasta 4 horas después.
El grupo control recibió la solución Ringer sin principio activo alguno y en
las mismas condiciones que el grupo experimental, (antes-después).
Como
resultados, se observó que la dosis relativamente baja a juicio de los autores
de gabexato en una infusión de 4-5- horas reduce de manera significativa la
incidencia de pancreatitis tras la ERCP. El dolor pancreático o abdominal
también se vio reducido, pero no así los
niveles de amilasa que no arrojaron diferencias estadísticamente
significativas con el grupo control.
En
la discusión, los investigadores aparte de obviar los informes de pancreatitis
post-PCRE, con esfinterotomía, por ejemplo, mencionan que se han hecho varios
intentos para evitar complicaciones tales como: prevención farmacológica,
colocación de stents, selección de pacientes (excluyendo los de alto riesgo),
etc.
Concluyen diciendo que el agente
profiláctico ideal debería poseer las siguientes características: a) ser eficaz
en la mayoría de los pacientes; b) ser barato (ya que el precio es similar al
de la somatostatina) y c) que se pueda administrar el día del procedimiento y,
preferentemente, entre 30-60 minutos antes del mismo no requiriendo una
administración prolongada tras el mismo y d) que no aumente la presión del
esfínter de Oddi.
TERAPIA ANTIFÚNGICA:
Este estudio se realizó tras la
constatación de que al administrar antibióticos como profilaxis, la incidencia
de nuevas infecciones, esta vez por hongos, aumentó considerablemente;
concretamente, en la pancreatitis aguda severa (SAP, siglas en inglés), antes
de la administración rutinaria de antibióticos, era de alrededor del 7%;
después de esto ha aumentado en un rango que oscila desde el 12 al 41%, valores
muy superiores como podemos observar.
Después de randomizar a 70 pacientes
con SAP a profilaxis con fluconazol, con garlicina, o a control, según fueron
siendo asistidos desde enero de 1998 a diciembre de 2002; se comparó la
incidencia de infección fúngica, el aclarado y la mortalidad tras el
tratamiento.
Los
resultados de los investigadores (He et al., 2003), indicaron que los índices
de este tipo de infección se vieron reducidos tanto en el grupo de garlicina
como en el de fluconazol, en mayor medida que en el grupo control,
concretamente, 16% vs. 30%, p<
0.05; y 9% frente 30% p< 0.01, respectivamente.
Como dato adicional en la discusión
se sugiere que si la administración del fluconazol no fuese efectiva, se
debería utilizar amfoterina B tan pronto como fuera posible.
Las dosis de fluconazol fueron bajas:
(100-150 mg/d.) y las de garlicina fueron de 1-2 mg/kg de peso, y también
diarias. La variedad de hongo/levadura más común fue la candida albicans.
ESTUDIO PROPATRIA:
Para
finalizar con los ensayos clínicos controlados, el estudio PROPATRIA afirma que
el crecimiento y proliferación de bacterias intestinales y su posterior paso al
páncreas, suelen ser la mayoría de las responsables de este tipo de
infecciones.
El
objetivo del ensayo fue determinar si la administración de 6 tipos diferentes
de probióticos (4 lactobacilos y dos bifidobacterias)**, ya que en la mayoría
de los estudios sólo se utilizaba el lactobacillus
plantarum, influía en la disminución de las tasas de infección pancreática.
Se
decidió un máximo de 72 horas de sintomatología con dolor abdominal para el
inicio del tratamiento con los productos; que fueron administrados previamente
al establecimiento de la proliferación intra-luminal de bacterias, y de que
éstas comiencen a emigrar a través de la mucosa.
Tras
la interpretación de las tablas del artículo, los autores concluyen que el estudio PROPATRIA permitió mostrar una
reducción en las complicaciones infecciosas por el uso enteral temprano (o
profiláctico) de un preparado prebiótico multi-especies. En un tamaño muestral
de N = 200, la proporción de pacientes que vio reducida la complicación
infecciosa, osciló entre el 30%-50%; con una p<0 .05.="" nbsp="" span="">
DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
Por
medio de la serie de ensayos clínicos y revisiones expuestas podemos tener
indicios de que la profilaxis en la pancreatitis aguda mediante farmacoterapia
es una buena estrategia de actuación que está evitando mortalidad con buena
evidencia, pero que ésta es incipiente aún. Como lo muestran las revisiones
sistemáticas, que hacen alusión a la escasa calidad metodológica de los ensayos
que incluyen en sus meta-análisis, por ejemplo. En verdad parece un “handicap”
importante el hecho de no poder incluir grupos control por cuestiones éticas en
los estudios.
El
médico que trabaja en el hospital dispone ahora después de analizar estos (y
varios estudios minuciosos más, pero que escapan a este lugar), de mucha más
información sobre las moléculas que han evidenciado, no solamente más eficacia
y efectividad; sino, asimismo eficiencia, en algunos casos.
Desarrollos posteriores nos dirán si
las líneas de investigación han sido las adecuadas o deberemos conformarnos con
las moléculas existentes que aún siendo eficaces, siguen siendo caras.
(*): Deseamos
expresar nuestros agradecimientos a Alberto Palomo Arias por las
correcciones efectuadas tras las distintas traducciones del inglés.
(**):
Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus
casei, Lactobacillus salivarius, Lactococus lactis, y Bifidubacterium bifidum, Bifidubacterium lactis, respectivamente.
REFERENCIAS:
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through 13, 1992. Archives on Surgery
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Autor: Francisco Javier López González
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