AUTOR
OBJETIVOS:
FRANCISCO JAVIER LOPEZ GONZALEZ
PSICÓLOGO ESPECIALIDAD CLÍNICA
OBJETIVOS:
Realizar
un análisis descriptivo de la literatura especializada sobre el tratamiento
farmacológico de la encefalopatía porto-sistémica (EPS) en pacientes con
cirrosis de hígado y otras hepatopatías. Se hacen notar al menos 4 fármacos
distintos, que pueden tener cabida en el tratamiento de esta patología.
Nosotros nos centraremos en analizar descriptivamente los posibles efectos
beneficiosos en cuanto a efectividad y eficacia del flumazenilo, terapia
antibiótica y disacáridos no absorbibles.
PROCEDIMIENTO:
Se
llevó a cabo mediante la búsqueda en la base de datos médica MEDLINE (ensayos clínicos randomizados),
en un primer estadio, para pasar posteriormente a analizar y comparar los
resultados de las revisiones sistemáticas o meta-análisis realizados por la COLABORACIÓN COCHRANE a través de la “Biblioteca Cochrane Plus” que puso a
nuestro acceso cuatro revisiones relativamente recientes sobre distintos
fármacos que, unidos a los cuatro ensayos clínicos mencionados, sirvieron a
nuestros propósitos. Después de su lectura, seleccionamos dos meta-análisis y
dos ensayos clínicos randomizados que cubrieron el espectro de fármacos a
estudiar.
La
búsqueda en la primera, se hizo delimitando el que fuesen sujetos humanos
mayores de 19 años, que el estudio incluyese algún tipo de grupo control y/o
comparación; que la asignación de los sujetos a los grupos hubiera sido
aleatorizada por cualquier medio; y por archivos que nos diesen los artículos a
texto completo (íntegros).
INTRODUCCIÓN:
La encefalopatía hepática porto-sistémica es un
síndrome neuro-psiquiátrico que puede variar desde leve o moderado a grave
(llegando a coma y estupor), con grandes cambios también la esfera psicológica
al menos en sus primeras fases, (alteraciones de la personalidad, déficit en
las funciones intelectuales, cambios de humor, agitación o ansiedad, etc.).
Desde el punto de vista neurológico, se observa que
puede producir según los estadios, signos tales como el de Babinski, rigidez o
asterixis, sintomatología extrapiramidal y/o convulsiones. El EEG muestra a
menudo paroxismos de ondas trifásicas lentas.
La
patología crónica o recidivante puede derivar a degeneración hepatocelular. En
niños, aunque más raro, el Síndrome de Reye es una forma de encefalopatía
caracterizada por edema cerebral.
ETIOPATOGÉNESIS: Se suele proponer como causa de la EPS una deficiente
detoxificación del hígado; asi, independientemente de la causa que la haya
originado, llegan al circuito sistémico substancias potencialmente tóxicas como
el mercaptano, el amoníaco, y ácido γ-aminobutírico que, normalmente, generados
en el lumen intestinal a partir del efecto bacteriano en compuestos
alimenticios, son eliminados o detoxificados por el hígado.
Además, como veremos en los estudios
que analizamos, el amoníaco al causar una pérdida total o parcial de glutamato
(el principal neurotransmisor excitador del cerebro), impide la síntesis de
glutamina. Los demás neurotransmisores también sufren una descompensación. Así,
debido a las altas concentraciones sanguíneas de los aminoácidos aromáticos y a
un descenso de los de cadena ramificada, pueden entrar en el SNC
neurotransmisores “falsos”, como apuntan algunos de los trabajos que citamos.
Por
lo dicho sobre el GABA, también pudiera ser que interviniese el agonista puro
de las benzodiacepìnas, en cuya consecuencia, antagonizando dicho receptor
gabaérgico con flumazenilo también se tienen indicios de que revierten los
síntomas, como señala otro de los artículos. Como podemos observar, la
etiología es multi-factorial.
TRATAMIENTO: Como hemos ido apuntando las estrategias
farmacoterapéuticas han venido consistiendo en aplicar lactulosa o lactitol vía
oral o en enemas; al objeto de alcalinizar el pH intestinal, uso de
antibióticos como quinolonas y la rifaximina/rifampicina, (solos o en
combinación con otros agentes), para desinfectar el intestino e impedir así la
formación de amoníaco; la
L-carnitina y el antídoto específico para las benzodiacepinas
-por su efecto antagonista sobre dichos receptores- flumazenilo.
De
las comparaciones entre ellos, así como de sus análisis en cuanto a eficacia y
eficiencia se refiere nos ocuparemos en los siguientes epígrafes.
LOS INDICIOS
DE LOS META-ANÁLISIS:
REVISIÓN SOBRE LOS DISACÁRIDOS:
A partir del año 2003, Als-Nielsen y
cuatro investigadores más, (Als-Nielsen, Gluud y Gluud, 2006; Als-Nielsen,
Koretz, Kjaergard y Gluud, 2006), iniciaron una serie de revisiones sistemáticas
que se publicaron el La
Biblioteca Cochrane Plus, sobre distintos aspectos de la
farmacoterapia en la encefalopatía hepática (EH). Los dos
más relevantes a nuestros propósitos se efectuaron con los disacáridos
no-absorbibles lactulosa y lactitol
en comparación (entre otras muchas variables) con antibióticos desinfectantes del intestino –asimismo no absorbibles-; con el antagonista sobre los receptores de GABA flumazenilo; con aminoácidos de cadena
ramificada y, por ultimo, con agonistas dopaminérgicos. Nos centraremos en los
resultados más relevantes de los dos
primeros, dejando los dos últimos elegidos como comentario sobre las
novedosas y posibles investigaciones futuras.
Respecto a la revisión sobre los dos
disacáridos no-absorbibles, los
objetivos de la revisión que mencionan los autores fueron evaluar los
efectos, tanto beneficiosos como perjudiciales de ambos. Además, analizaron si
dichos efectos eran equivalentes. Para terminar, evaluaron si los pacientes
lactasa deficientes se beneficiaban o perjudicaban con la lactosa. En concreto,
analizaron cuatro comparaciones:
-
Lactulosa o
lactitol vs. ninguna intervención o placebo.
-
Lactulosa o
lactitol vs. antibióticos.
-
Lactulosa vs.
lactitol.
- Análisis
adicionales: lactosa vs. placebo, ninguna intervención, antibióticos, lactulosa
o lactitol.
DISCUSIÓN: Los autores discuten el hecho de no encontrar
pruebas de que la lactulosa y el lactitol puedan confirmar o descartar
presencia de efectos beneficiosos significativos para los pacientes con EH.
Sólo se encontró un efecto aparente de mejoría en éstos cuando se compararon
ensayos de baja calidad metodológica; sin embargo cuando se incluyeron sólo los
de calidad alta, este efecto no se observó. Además el beneficio no fue debido a
una tasa de mejoría más alta en el grupo de tratamiento (disacáridos no
absorbibles), sino a una tasa de mejoría significativamente más baja en el
grupo control. En cuya consecuencia, los resultados globales pueden reflejar un
sesgo debido a la baja calidad metodológica de la mayoría de los estudios
aislados; coincidiendo con pruebas empíricas que demuestran que los ensayos de
baja calidad encuentran efectos beneficiosos del tratamiento más grandes, que
los ensayos de calidad alta. (Schulz, 1995; Moher, 1998; Kjaergard, 2001; Jüni,
2001).
La
revisión se ve limitada asimismo por a): el número reducido de ensayos que
compararon disacáridos no absorbibles con placebo (según los autores debido a
cuestiones éticas); b): el bajo número de pacientes aleatorizados en cada
ensayo como para poder descartar confiablemente un efecto beneficioso
potencial; c): se encontró que la lactulosa en los ensayos de baja calidad,
presentó un efecto beneficioso pero evaluado con escalas o pruebas
psicométricas de dudosa validez cuya relevancia clínica es dudosa e incierta, (Weissenborn,
2002) y d): no se pudieron identificar ensayos clínicos que evaluasen los
efectos de los disacáridos para la insuficiencia hepática fulminante.
CONCLUSIONES PRINCIPALES DE LOS AUTORES:
a) Implicaciones para la práctica: “Esta revisión
sistemática cuestiona la eficacia de los disacáridos no absorbibles y destaca
que no se encuentran pruebas suficientes de alta calidad para refutar o apoyar
este tratamiento. En cambio, se encontró que los antibióticos aparentemente
fueron superiores a los disacáridos para mejorar la EH, pero no está claro si
esta diferencia es clínicamente importante”.
b) Implicaciones para la investigación: “La carencia
de pruebas para un efecto de los disacáridos, no significa que existan pruebas
de (ausencia de) ningún efecto. Sin
embargo, los disacáridos no absorbibles no deben servir de comparador en los
ensayos aleatorios en la EH
hasta que los ensayos aleatorios demuestren sin dudas razonables que la
lactulosa o el lactitol tienen efectos beneficiosos para la EH”. “… Todos los ensayos deben
utilizar un diseño de grupos paralelos, debido a la naturaleza espontáneamente
fluctuante de la EH”.
Para
un análisis más pormenorizado de la discusión de los autores, (Als-Nielsen,
Gluud, LL y Gluud, C., 2006), se puede consultar la propia revisión
sistemática.
REVISIÓN SOBRE EL ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE BZDs:
La EH también puede ser causada por una
activación del complejo receptor en la neurona gabaérgica. El flumazenilo, un
antagonista de dichos receptores del GABA que inhibe este complejo receptor,
puede mejorar la sintomatología.
El objetivo de la presente revisión fue evaluar los efectos
–tanto beneficiosos como perjudiciales- de los antagonistas de receptores
benzodiacepínicos en pacientes con EH.
En cuanto a los criterios
de selección, los ensayos clínicos randomizados compararon un antagonista
de receptores benzodiacepínicos vs. placebo o ninguna intervención, en 13
estudios con un total de 805 pacientes.
DISCUSIÓN: A pesar de que el flumazenilo produce una mejoría
clínica a corto plazo de la EH, no se puede saber con certeza cuánto tiempo
dura este efecto y tampoco se encontraron pruebas de que el fármaco presentara
efectos significativos para la recuperación o supervivencia en la EH. Se puede
asociar también el uso del flumazenilo con efectos adversos; aunque no por ello
se tuvo que reducir la dosis o eliminar el tratamiento.
Esta revisión sistemática se basa en
unos ensayos con calidad metodológica buena. Aunque este aspecto no pareció
afectar al efecto del tratamiento, el 63% de los ensayos que proporcionó datos
para la mejoría clínica de la EH fueron de calidad alta. Cabe mencionar que la
mayoría de los ensayos fueron pequeños, excepto el realizado por Barbaro y
cols. (Barbaro, 1998), que tuvo una relevancia sustancial en esta revisión. El
gráfico de embudo (funnel plot) no evidenció la presencia de sesgos de
publicación o cualesquiera otros. (Egger, 1997).
No se pudo evaluar si el efecto del
flumazenilo tiene una correlación con la presencia de sustancias endógenas
similares a las benzodiacepinas y de mayor disponibilidad cerebral de los
receptores; o alternativamente, algún fenómeno desencadenante no específico del
fármaco independientemente de cualquier interacción con el receptor
benzodiacepínico.
Debido a que la mayoría de los ensayos
fueron cruzados “cross over” (8 de 13),
y a que los cuatro ensayos paralelos no informaron sobre el número de pacientes
que mejoraron o se recuperaron después del tratamiento, no se pudo disponer de
evidencia, para evaluar resultados tras la finalización del mismo.
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES:
a)
Implicaciones para la práctica: “El
flumazenilo produce mejorías a corto
plazo de la encefalopatía hepática en pacientes con cirrosis y
encefalopatía hepática. Es incierto decir cuánto
dura este efecto. No se encuentran pruebas de que flumazenilo presente
efectos significativos para la recuperación o supervivencia de la EH. Hasta que esto se
demuestre, se puede considerar el flumazenil para los
pacientes con cirrosis y encefalopatía hepática, pero no se puede recomendar
para su uso clínico habitual”.
b)
Implicaciones para la investigación: “Los ensayos
aleatorios futuros deben evaluar si el flumazenilo tiene efectos para la
mejoría de la EH
después del final del tratamiento, la recuperación y la supervivencia de estos
pacientes. Además, se debe evaluar si la
eficacia del fármaco es diferente en la
EH aguda, crónica o subclínica o relacionada con la
enfermedad hepática subyacente, o el estadio de EH al ingreso al estudio.
También puede ser pertinente evaluar los efectos potenciales de flumazenilo
desde el punto de vista de concentraciones benzodiacepínicas exógenas y
endógenas.
Así
como en la revisión anterior, también se hace notar la falta de ensayos que
utilicen un diseño de grupos paralelos debido a la naturaleza fluctuante de la EH, debiendo ser éstos de alta
calidad e informando de sus resultados según la declaración CONSORT.
LOS
INDICIOS DE LOS ENSAYOS RANDOMIZADOS:
ANTIBIÓTICOS Y LACTULOSA (COMPARACIÓN):
El ensayo clínico randomizado prospectivo de
comparación sobre antibióticos y lactulosa que se seleccionó para comparar
asimismo con el meta-análisis, en su
discusión ya dejan entrever los autores, del Yonsei University College of Medicine de Corea, que la lactulosa es el tratamiento de primera elección
para la EH según la Asociación Americana de Gastroenterología. (Yong-Han et al.). En un análisis posterior
podemos encontrar deficiencias metodológicas (como un escaso “N”), pero a la
conclusión que parecen llegar en el ensayo es que ambos fármacos pueden ser
igualmente eficaces, (lactulosa y rifaximina).
En concreto y en cuanto a los datos de eficacia, suponiendo que el grado de mejora en la EH lo
midiesen por medio de la clínica, éste mejoró en un 81.3% de los pacientes (26);
y el nivel de NH3 en sangre se redujo en un 78.1% (25), en el grupo de
rifaximina. La diferencia es menor. Ahora bien el “n” puede considerarse escaso
(32), frente al grupo de lactulosa (n= 22), que vio reducidos sus niveles de
amoníaco en un 59.1% y mejoraron su grado o estado de EH en un 72.7%; 13 y 16
casos respectivamente.
Los
autores concluyen a este respecto afirmando que las diferencias observadas no
eran estadísticamente significativas. (p = 0.315). Son descartables de este
mismo modo, diferencias tales como sexo, cusa de la hepatopatía, edad y /o
estadio de Child.
En la discusión se exponen las
limitaciones de utilización de ambos fármacos: diarreas con riesgo de
deshidratación, flatulencia y dolor abdominal para la lactulosa; y la
ototoxicidad, y neuro toxicidad en pacientes con cirrosis de algunos
antibióticos como la neomicina y el metronidazol. De cualquier modo, arguyen
que la mayoría de estos estudios provienen de población europea, haciendo la
distinción con respecto a los pacientes asiáticos.
Todos
los ensayos revisados por los autores en Ásia –prosiguen- pueden ser criticados
desde la perspectiva de la Medicina basada en la evidencia. Lás críticas irían
encaminadas hacia la falta de grupos control,
así como la propia cuantificación de los efectos terapéuticos.
Nosotros elegimos este estudio considerando que era el
primero que se realizaba prospectivo que comparaba la eficacia de la rifaximina
con la lactulosa para el tratamiento a corto plazo de la EH en Ásia, sugiriendo
que las diferencias étnicas no afectaban significativamente a la eficacia del
mencionado antibiótico.
Como ya han apuntado los autores del estudio, se echa
en falta asimismo –por cuestiones, suponemos éticas- la existencia de un grupo
de control sin tratamiento o “lista de espera” para cada uno de los grupos, que
arrojaría luz también sobre parte del objeto de estudio. En este sentido también
el número limitado de sujetos impidió el que se pudiese hacer un análisis
multivariado que pudiese objetivar –como línea futura de investigación-
aquellos factores que determinen la aprobación o no, de la rifaximina para el
tratamiento de la EH
FLUMAZENILO:
En el presente ensayo seleccionado, los
autores, del Hospital Universitario Dicle de Turquía, (Dursun y cols., 2003) evalúan
la eficacia del antagonista de BZDs (flumazenilo), teniendo el mismo un
carácter prospectivo, aleatorio y con controles doble ciego y placebo. E
intentando aportar algo de acuerdo a los estudios precedentes que, unos
evidenciaban eficacia, mientras que en otros esto no sucedía así, habiendo
resultados contradictorios.
Tras pasar los cribajes de criterios de inclusión se
excluyeron 7 pacientes de un total de 47, asignándose a un grupo de 20 el
tratamiento con flumazenilo (1 mg./h., en infusión endovenosa contínua), y a
los 20 pacientes restantes se les administró una solución salina (placebo) de igual
volumen durante 5 horas.
Las
medidas que se obtuvieron pre, durante y post-tratamiento consistieron en:
evaluación de la gravedad o estadio de la EH mediante el test PSE, registros
EEGs, test de conexión de números NCT y la escala de coma de Glasgow. Los
registros EEGs fueron evaluados 15 min. antes del tratamiento por neurólogos
cegados respecto a las intenciones de la intervención e independientes, usando
la clasificación de Parsons y cols. (Parsons et al., 1957). Durante las
perfusiones, (salinas o con el principio activo) se iban repitiendo las pruebas
de medida NCT y PSE cada ½ h. durante 5 h, y se registraron de nuevo los EEG 1
h. después de la perfusión.
Los
resultados tras los oportunos análisis estadísticos pusieron de manifiesto
que: a)
No se determinó diferencia significativa estadísticamente hablando entre los grupos
en cuanto a la PSE
previo al tratamiento. Sí que las hubo en el grupo de flumazenilo entre los
valores pre y post-test. Esa diferencia no fue observada en el grupo de
control. b) En cuanto a los cambios en el test de conexión de
números NCT, hubo una diferencia muy significativa entre el pre-tratamiento y
los valores 5 hs. después en el grupo de flumazenilo, no existiendo esa
diferencia en el grupo placebo., y c) En el EEG no hay
diferencia estadísticamente significativa alguna entre el pre-tratamiento y el
post, una hora después en ninguno de los dos grupos.
Se
concluyó asimismo que existía una débil correlación entre el estadio de PSE y
los niveles sanguíneos de amoníaco.
Como
conclusión se afirmó por parte de los autores que flumazenilo fue eficaz para
tratar la EH, Además se concluyó asimismo que los pacientes en estadios
avanzados de la enfermedad se beneficiaban más del fármaco; resultados en
consonancia con el estudio de Basile et al., 1994. Apuntan los autores que sin
embargo, los datos contradictorios de los EEG pueden ser debidos a la baja
dosis del fármaco utilizada, al pequeño “n”, o a la alta desviación estándar.
En
definitiva, dosis de 5 mg. de flumazenilo son seguras, bien toleradas y
eficaces para tratar la encefalopatía hepática subclínica, moderada o grave.
Por lo tanto, Dursun y su equipo, en este estudio, son de la opinión de que la
adición del flumazenilo al tratamiento conservador de los pacientes con EH
podría mejorar los síntomas cognitivos.
Como
futuras líneas de investigación, lanzan la idea de que se pueda ensayar con
otros antagonistas de receptores para BZDs, más activos y selectivos.
A MODO DE
CONCLUSIONES Y DISCUSIÓN:
El hecho de que la encefalopatía hepática
probablemente tenga una etiopatogenia multifactorial, hace difícil controlar
todas las variables que pueden estar influyendo a la hora de aplicar un
determinado tratamiento. Si desconocemos de base dicha etiología, algunos
ensayos clínicos por cualesquiera que sean los intereses, se inclinarán a
estudiar unos fármacos a favor o en contra de otros, dejando de lado todos esos
demás factores que pueden inducir a sesgos, como pueden ser las escalas de
medida, el grado de EH, la causa que llevó a la misma, el estadio de Child, etc.
En cuanto a los ensayos
clínicos aislados, es necesario asimismo –como hemos dicho, aunar criterios
a la hora de elegir las pruebas de medición pre y post, sean éstas psicométricas
o no. En caso contrario, no es probable que tengamos revisiones sistemáticas de
alta calidad.
No
sería descabellado tampoco el elegir de algún modo, alguna técnica
(salvaguardando siempre los criterios éticos), en la cual, bajo los estrictos
controles oportunos, se fueran introduciendo las distintas opciones
farmacoterápicas (una a una), para después ir “desmantelando” el “paquete
terapéutico” y poder observar así qué ingrediente de éste es el que
verdaderamente es activo para la mayor parte de los pacientes; y que dichos
estudios, posteriormente, fueran replicados por otros investigadores en
igualdad de condiciones hasta alcanzar un relativo consenso en cuanto al
fármaco adecuado a aplicar para cada paciente, y en relación o referencia a la
efectividad/eficacia/eficiencia.
En cuanto a
los meta-análisis, se observa:
a): Heterogeneidad
que se deja entrever en los estudios sea probablemente causada por una falta de
escalas para definir y evaluar con cierta validez y fiabilidad, los síntomas de
la EH; siendo éstas un tanto arbritarias.
c):
En algunos de los ensayos no se pudieron obtener todos los datos.
d):
Lo único que se atreven a aseverar es que se reduce el riesgo de ninguna mejoría.
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